Ende der 60er fängt jemand an, kaltblütig Menschen zu ermorden und dies per Brief bei der Zeitung zuzugeben. Irgendwann gibt er sich einen Namen – „Zodiac“ – und leistet sich ein Katz und Maus Spiel mit der Polizei, in dem er immer die Oberhand zu haben scheint und kaum brauchbare Spuren hinterlässt. Redakteure, wie auch Ermittler lässt der Fall nicht mehr los und sie hängen sich an seine Fersen, gewillt ihn zu fassen und zur Rechenschaft zu ziehen. Inspektor David Toschi (Mark Ruffalo) wird genauso in die Tiefen des Zodiac-Falles hineingezogen, wie der Karikaturist Robert Graysmith (Jake Gyllenhall). Schaffen sie es, das grausame Genie selbst nach Jahren noch zur Strecke zu bringen?
